Op politiek gebied werd de toestand gespannen. Karel V stond een versterking van zijn macht voor. Op economisch gebied was in de loop van de jaren 60 van de 16e eeuw sprake van teruggang. Zierikzee kon de concurrentie met andere steden moeilijk volhouden. De lakennijverheid ging bijna geheel ten onder. Op kerkelijk gebied waren het onrustige tijden. De Rooms-Katholieke kerk leek meer op een financieel, politiek en juridisch instituut dan een geestelijk. Haar aandacht richtte zich te veel op uiterlijkheden en stoffelijke zaken in plaats van op het geestelijk belang van het kerkvolk. Afwijking in de leer en het kerkelijk gezag werd streng gestraft. Toch konden deze maatregelen de groei van de Hervorming niet keren. Vooral de wederdopers – zij verwierpen de kinderdoop en doopten hun eigen volgelingen op volwassen leeftijd – bleven in aantal groeien. Zij werden hard vervolgd. In Zierikzee werd in 1535 de eerste wederdoper, een wever, onthoofd. Het stadsbestuur probeerde de weersinwekkende vervolging zoveel mogelijk te ontlopen.
Een tweede reformatiegolf, die van de Calvinisten, volgde. Calvijn wees, evenals de reformator Luther, Rome’s leer van de goede werken radicaal af. Het was Gods welbehagen, die de zondaar het eeuwige leven schonk aan wie Hij zelf wil. Calvijns leer concentreerde zich op het bijbellezen door de gelovigen en op de zuivere prediking van het Woord. Vanuit Vlaanderen bereikte het Calvinisme Zierikzee in 1566. Op 7 juli van dat jaar preekte de passementswerker Jacob Jorisse voor ongeveer 400 toehoorders onder Noordgouwe. Nog in hetzelfde jaar werd binnen het stadsterritoir gepreekt. Het was ook het jaar van de beeldenstorm. Deze bleef in Zierikzee, dankzij de voorzorgmaatregelen van het stadsbestuur, beperkt tot het Minderbroederklooster dat vernield werd. De reactie was het laten varen van de tolerante houding en het opnieuw streng optreden tegen 'ketters'. Verschillende inwoners werden verbannen. De meesten weken uit naar Engeland.