De staatkundige ontwikkelingen waren niet in het voordeel van Zierikzee. In de strijd, die tijdens de regering van Jacoba van Beieren plaatsvond, was Zierikzee vaak te neutraal of koos het de verkeerde partij. De stad werd meegesleept in de Hollandse burgeroorlog en moest zich tenslotte verzoenen met Jacoba’s tegenstrever, haar oom Jan van Beieren (1420). Zierikzee en de Zeeuwse adel zagen economisch voordeel in hun keuze voor Humphrey van Gloucester, de 3e echtgenoot van Jacoba van Beieren. Een legertje van Humphrey dat bij Brouwershaven aan wal was gezet, werd vernietigend verslagen op 13 januari 1426. Hertog Philips de Goede, erfgenaam van Jan van Beieren, dwong de stad na een kort beleg tot gehoorzaamheid, maar stelde haar vrij van krijgsdienst tegen Jacoba. Met deze milde behandeling wilde de Bourgondiër de stad aan zich binden. Zierikzee was nog altijd een belangrijke stad. In de bede ten behoeve van de graaf voor de jaren 1428-1433 droeg Zierikzee een bedrag van 600 schilden bij. Middelburg werd voor 500 schilden aangeslagen. Zulke verhoudingen golden ook voor de bijdragen aan de legerlasten van de graaf.
De verhouding met Philips’ zoon, Karel de Stoute (afbeelding rechts), werd in 1472 wreed verstoord. Op 20 november werden tijdens een volksoproer 2 commissarissen van de landheer vermoord. Ze kwamen extra accijnzen op bier, wijn, tarwe, rogge en zout invoeren. Karel ontstak in toorn. Hij verbood alle handel van de stad en verklaarde de Zierikzeese burgers vogelvrij. Krachtens een bisschoppelijk interdict mochten geestelijken geen diensten verrichten. Een commissie van onderzoek stelde orde op zaken en zorgde voor bestraffing van oproerkraaiers. Toen hertog Karel op 3 februari 1473 voor de poorten van de stad verscheen trok de hele bevolking de hertog jammerlijk klagend en om genade smekend tegemoet. Weliswaar werd een deel van de straffen ingetrokken, maar anderzijds legde de hertog nieuwe, zeer vernederende op. Twaalf oproerlingen werden er dood gebracht, de poortdeuren uit de hengsels genomen, de privileges verbeurd verklaard, 24 vooraanstaande burgers als gijzelaars naar Brussel afgevoerd en de stad kreeg een boete opgelegd van 30.000 Vlaamse ponden. Lang was de lijst van schadevergoedingen, die de stad moest betalen. Het wekt bewondering hoe snel de stad deze vernederingen te boven kwam. Na het overlijden van hertog Karel kreeg Zierikzee haar kostbare privileges weer terug. Door allerlei maatregelen werd geprobeerd het verloren gegane terrein terug te winnen. Zo kregen haringvissers, die zich hier wilden vestigen en bereid waren tenminste 8 jaar hun vangst in Zierikzee aan wal te brengen, het poorterschap gratis aangeboden.
 
Opnieuw, maar ditmaal door een welbewuste keuze, haalde Zierikzee zich de woede van de landsheer op de hals. De stad steunde de Hoekse edelen, die zich in Sluis hadden genesteld. In 1490 werd een vloot van de Hoeken verslagen in het Brouwershavense gat. De vluchtelingen werden in Zierikzee opgevangen, maar de overwinnaars buitengesloten. Twee jaar later nam Albrecht van Saksen, veldheer van Maximiliaan van Oostenrijk, Zierikzee in en strafte de stad met onder meer een forse boete. Het stadsbestuur en 60 vooraanstaande burgers moesten blootshoofd en nederig knielend om genade smeken. Degenen die handel hadden gedreven met Sluis, werden gedood of verbannen. Om de stad in bedwang te houden werd de Noordhavenpoort omgebouwd tot vesting voor militairen van de landsheer. Van groot gewicht waren de veranderingen op economisch terrein. Vanwege het gevaar dat het darinkdelven met zich meebracht voor de verdediging tegen het water, werd de zoutindustrie in haar mogelijkheden beperkt. Hiervoor werd compensatie gevonden. Vanuit het gebied bij de baai van Bourneuf (West-Frankrijk) werd vanaf de 15e eeuw zout geïmporteerd, dat vervolgens werd geraffineerd in de Zierikzeese zoutketen. Later werd zout geïmporteerd uit Spanje en Portugal. Wijn werd meegebracht uit Bordeaux.
 
Een desastreuze uitwerking had het verleggen van de scheepsvaarroute naar Vlaanderen en Antwerpen. Niet langer was de Oosterschelde de belangrijkste route. Deze functie werd overgenomen door de Westerschelde, waarvan vooral Middelburg en Vlissingen profiteerden. Ook Zierikzees eigen levensader, de Gouwe, verzandde vanaf de 14e eeuw. Allerlei maatregelen ten spijt werd de stad steeds moeilijker bereikbaar. Vooral het op de Gouwe aansluitende Dijkwater tussen Dreischor en Duiveland, zorgde voor veel problemen. Daarnaast werd de stad getroffen door rampen. De merendeels houten huizen konden een prooi worden van het vuur. In 1414 brandde meer dan de helft van de stad af. In 1458 werd het zuidelijk deel van de stad door de vlammen verwoest en in 1466 verbrandde bijna een derde deel. In 1525 legde de brand 125 huizen en 77 zoutketen in de as. Herhaaldelijk verdween en deel van de vloot in de golven als gevolg van stormen. Zo gingen in 1519 15 of 16 grote schepen met het puik van de Zierikzeese schippers en stuurlieden aan boord verloren. Bovendien werd de stad getroffen door pestepidemieën. Zo eiste 'de zwarte dood' in 1518 3200 slachtoffers, in 1532 3000 en nog in 1557 en 1558 1521 doden. Voor de verpleging van de lijders werd een pesthuis ingericht. Nog is het register van rampspoed niet uitgeput. Schouwen werd vooral in de 15e eeuw getroffen door aanvallen van de zee. Aan de zuidzijde van het eiland ging ongeveer 3000 hectare land verloren. Hoewel Zierikzee niet rechtstreeks bedreigd werd, gaven deze ontwikkelingen reden tot grote zorg. De economie van de stad en het eiland waren nauw met elkaar verbonden. Vanwege het ondoelmatige beheer van de dijken had graaf Floris V, in 1291 één waterschapsbestuur voor geheel Schouwen ingesteld. Door middel van privileges kreeg Zierikzee een grote invloed op dit bestuur. In 1426 kreeg de stad het recht verleend om 7 heemsraden te kiezen. Zij vormden met één van de twee Zierikzeese burgemeesters het waterschapsbestuur, dat in Zierikzee zetelde. Vele overstromingen, waarvan ook Schouwen het slachtoffer werd, gepaard aan talloze dijkvallen en oeverafschuivingen, schenen de ondergang van het eiland nabij te brengen. Er werden vermogens uitgegeven aan het telkenmale weer leggen van nieuwe inlaagdijken, waarop men zich terugtrok wanneer de zeedijken verloren gingen. Mede dankzij die inzet is de ondergang voorkomen. Ondanks de tegenslagen waarmee de stad te kampen had beleefde zij tot in het derde kwart van de 16e eeuw nog perioden van bloei. Werd de torenbouw gestaakt, daar stond tegenover dat in 1524-1526 een nieuw Gravensteen kon worden opgetrokken. In 1550-1554 is het bestaande raadhuisje, dat tegenover de vleeshal was gebouwd, vervangen door een nieuw stadhuis, met een kunstig uitgevoerde toren. In de topgevels aan de straatzijde prijken medaillons met de beeltenissen van de landsheer Karel V en van zijn zoon Philip. Nog in 1559 kwam de verfraaiïng van de stadszijde van de Noordhavenpoort gereed. In 1566 kocht de stad uit de boedel van Maximiliaan van Bourgondie de heerlijkheid de Vierbannen van Duiveland, met de dorpen Nieuwerkerk, Ouwerkerk en Kapelle. Daarmee kreeg Zierikzee belangen op het eiland Duiveland. Ook andere heerlijkheden of delen daarvan kwamen in het bezit van de stad. Het stadsbestuur bestond uit 2 burgemeesters en 24 raden. De burgemeesters werden gekozen voor een jaar en waren eerst na een jaar herkiesbaar. Eén van hen, de heer-burgemeester, was de voorzitter van het 13 leden tellende collega van schepenen, die belast was met de rechtspraak. De andere, de gemeente-burgemeester, was voorzitter van heemraden. De raden werden voor het leven benoemd. Zij vormden met de burgemeesters de vroedschap. Daarnaast waren er 12 thesauriers, die belast waren met het beheer van de financien en met openbare werken. Hun aantal werd later teruggebracht tot 4. Als hoofdplaats van Zeeland beoosten de Schelde had de stad invloed en zeggenschap in haar gehele territiour. Zo werden criminele overtredingen voor een groot deel in Zierikzee berecht. In de stad zetelde ook het landrecht. Zierikzeeënaren konden processen over geldvorderingen op inwoners van Schouwen-Duiveland voor deze rechtbank voeren. Bovendien was Zierikzee lid van de Staten van Zeeland. In rang nam de stad in Zeeland de 2e plaats in, na Middelburg.